Wojny polimorfów

Występowanie wielu odmian krystalicznych danej substancji chemicznej nazywane jest polimorfizmem. Każda z takich odmian polimorficznych charakteryzuje się innym ułożeniem cząsteczek chemicznych w sieci krystalicznej. Z pozoru nieznaczna zmiana architektury całego kryształu może spowodować istotne zmiany we właściwościach chemicznych i fizycznych kryształu. Co więcej, ta nieznaczna strukturalna zmiana może jednym zapewnić morze gotówki, a innym morze problemów.

Czytaj dalej

nauki przyrodnicze

o co chodzi?

Czym jest ten cały polimorfizm?

Polimorfizm jest zjawiskiem, w którym ta sama substancja występuje w kilku odmianach krystalicznych. Każda z odmian charakteryzuje się innym ułożeniem cząsteczek bądź atomów w sieci kryształu. Sam termin wywodzi się języka greckiego, gdzie w prostym tłumaczeniu znaczy „wiele form”. Odmiany polimorficzne nie zostały odkryte dla wszystkich substancji chemicznych i wiele z nich może polimorfizmu nie wykazywać. Jednakże są takie substancje, które posiadają więcej niż dwie odmiany polimorficzne, a rekordziści posiadają ich czasem po kilkanaście.

Popatrzmy na przykład. Załóżmy, że analizujemy substancję, której cząsteczki przedstawimy za pomocą prostokątów (albo załóżmy, że bierzemy urlop, aby zrobić remont i chcemy w końcu ułożyć prostokątne panele podłogowe). Na Rysunku 1. przedstawione są trzy z wielu wariantów ułożenia prostokątów na płaszczyźnie. Każdy z nich przedstawia inną odmianę polimorficzną tej samej substancji.

Rysunek 1. Różna organizacja prostokątów na płaszczyźnie jako uproszczony model polimorfizmu.


W rzeczywistości sytuacja nieco się komplikuje, gdyż cząsteczki rzadko posiadają tak wygodne do układania kształty jak prostokąty, a samo ułożenie przestrzenne cząsteczek czy atomów odbywa się w trzech wymiarach. Jednakże idea zjawiska polimorfizmu pozostaje taka sama. 

Skupmy się jeszcze raz na przedstawionym schemacie. W dwóch pierwszych odmianach a i b cząsteczki (prostokąty bądź panele) ułożone są w warstwy, które można przesunąć, działając na nie siłą. W przypadku polimorfu a byłby to ruch poziomy, a w przypadku b – pionowy. Cząsteczki w przypadku odmiany polimorficznej c są tak ułożone, że przesunięcie ich względem siebie jest utrudnione. Zatem w dwóch pierwszych przypadkach ułożona siatka prostokątów jest wrażliwa na działanie sił, a w trzecim przypadku nie. Podobnie zachowują się odmiany polimorficzne paracetamolu. Cząsteczki odmiany I są ułożone prostopadle do siebie, tak jak w przypadku ułożenia c. Polimorf II wykazuje warstwowe ułożenie cząsteczek (jak w przypadku b) i przez to jest bardziej podatny na odkształcenia i prasowanie w celu uzyskania tabletek. 

Unaocznia to bardzo ważną cechę polimorfizmu, czyli różnicę we właściwościach odmian polimorficznych w zależności od upakowania cząsteczek w sieci krystalicznej. Oznacza to, że odmiany polimorficzne tej samej substancji mogą zauważalnie różnić się kolorem, morfologią (kształtem i wyglądem kryształów), właściwościami mechanicznymi (odpornością na ściskanie itp.), rozpuszczalnością czy reaktywnością chemiczną, mimo że ich skład jest taki sam.

Różne właściwości odmian polimorficznych są często pożądane, szczególnie jeśli chodzi o zastosowanie konkretnych substancji krystalicznych do określonych celów. Należy jednak przypomnieć sobie mądrości ludowe i wiedzieć, że każdy kij ma dwa końce: polimorfizm niektórych substancji może powodować problemy i przeszkadzać w skutecznym ich zastosowaniu. Zatem kluczowym aspektem tego zagadnienia jest jego dokładne zrozumienie.

Polimorfizm na usługach firm farmaceutycznych

Badania zjawiska polimorfizmu substancji chemicznych są cały czas rozwijającą się gałęzią krystalochemii, i niezaprzeczalnie bardzo ważną. Podstawową kwestią jest zrozumienie natury zjawiska, tego, co jest siłą napędową do powstawania różnych odmian krystalicznych tej samej substancji, a także jak już zgromadzone informacje na temat konkretnych przypadków można przełożyć na bardziej ogólne prawa rządzące tym zjawiskiem. 

Tak szerokie pole badań jest obszarem działania wielu grup naukowych, tych które pracują ku chwale nauki, a także tych komercyjnych, w szczególności związanych z branżą farmaceutyczną. Otóż okazuje się, że nawet około połowa ze znanych substancji czynnych występująca w lekach może wykazywać zjawisko polimorfizmu. Dlatego wiele koncernów farmaceutycznych nie ustaje w walce o uzyskanie nowych, skuteczniejszych odmian krystalicznych cząsteczek leków i tym samym zapewnienie sobie finansowej supremacji w dziedzinie ich wykorzystania. Ta walka często wykracza poza świat naukowy.

Glaxo vs. Novopharm

Jednym z pierwszych wydarzeń skupiających uwagę świata akademickiego na polimorfizmie substancji był konflikt, jaki rozgorzał pomiędzy dwiema korporacjami farmaceutycznymi: Glaxo (dzisiaj GlaxoSmithKline) i Novopharm (dzisiaj Teva Canada). W 1977 roku Glaxo opracowało lek przeciwwrzodowy w postaci hydrochlorku ranitydyny, a w 1978 roku otrzymało patent w Stanach Zjednoczonych Ameryki Północnej na otrzymywanie jego odmiany (I) krystalicznej znanej komercyjnie jako Zantac (numer patentowy #651). 

Dwa lata później została odkryta odmiana II, która okazała się być łatwiejsza w produkcji masowej, konkretnie w filtracji i suszeniu. Zabezpieczając swój interes Glaxo wystąpił o patent do US Food and Drug Administration (FDA) również dla polimorfu II i uzyskał go w roku 1985 roku (z numerem #431). 

Lata mijały, a Zantac okazał się komercyjnym sukcesem, zapewniając w 1991 roku Glaxo zysk rzędu 3,5 miliarda dolarów. Jednakże w 1995 roku patent na odmianę I wygasał, co otwierało możliwości dla innych korporacji farmaceutycznych do wypuszczenia swoich odpowiedników generycznych formy I hydrocholorku ranitydyny. Jednakże każda z aplikacji o zatwierdzenie leku generycznego przez FDA musiała mieć zapewnienie, że nowy lek nie zawiera formy II, gdyż to byłoby naruszeniem patentu #431. 

Początkowo firma Novopharm, usiłując otrzymać odmianę I według receptury zapisanej w patencie #658, otrzymywała również formę II, co naruszało patent #431 i było powodem protestu. Koncern Novopharm jednak wybronił się, udowadniając, że czystą formę I da się otrzymać za pomocą receptury z patentu #658. Jednak w 1994, w laboratoriach Novopharm udało się opracować metodę otrzymywania polimorfu I z praktycznie zaniedbywalną ilością polimorfu II (zawartość <1%). Novopharm w końcu postawił na swoim i wypuścił lek generyczny na rynek. 

Glaxo nie pozostało dłużne i oskarżyło Novopharm o łamanie patentu #431. Sąd jednak w tym wypadku był przychylny koncernowi Novopharm. W uzasadnieniu stwierdził, że zawartość odmiany II poniżej 1% nie oznacza udoskonalenia produktu Novopharm i można traktować to jako zanieczyszczenie. Ta wieloletnia batalia zwróciła uwagę na to, że bardzo ważnym aspektem polimorfizmu jest odpowiednie tworzenie receptur na otrzymywanie konkretnych form, jak również ich dokładna charakterystyka fizykochemiczna. Niestety nie ustrzegło to kolejnych korporacji farmaceutycznych przed popełnieniem błędów.

Z jednej odmiany w drugą

Bardzo istotną kwestią jest także badanie stabilności polimorfów. Okazuje się, że niektóre związki chemiczne posiadają zdolność do przemiany polimorficznej, czyli przemiany jednej odmiany w inną. Takie zjawisko może zachodzić w obecności zewnętrznego bodźca, takiego jak zmiana temperatury, ciśnienia, wystawienia na działanie światła czy pary wodnej. Jednakże duża liczba substancji krystalicznych może przechodzić samoistnie z jednej odmiany w drugą w odpowiedniej jednostce czasu.

AbbVie vs. siły natury

W 1996 r. Abbott Laboratories (teraz znane jako AbbVie) rozpoczęło sprzedaż ritonaviru pod handlową nazwą Norvir. Jest to peptydomimetyk (związek podobny do peptydu, czyli krótki łańcuch zmodyfikowanych aminokwasów) używany w leczeniu zespołu nabytego braku odporności (ang. AIDS). Norvir był sprzedawany w postaci zwykłych kapsułek, które według ulotki nie musiały być przechowywane w lodówce. 

W roku 1998 okazało się, że w jednej z partii kapsułek znajduje się także druga forma polimorficzna leku. Nie byłoby to problemem, gdyby nie fakt, że ów polimorf II ma zdecydowanie gorszą rozpuszczalność w wodzie, przez co jest gorzej przyswajalny przez organizm ludzki. Oprócz tego forma II jest bardziej stabilna i powstaje po pewnym czasie z odmiany I, a dodatkowy fizyczny kontakt pomiędzy oboma polimorfami znacznie przyspiesza proces przemiany.

W ogniu krytyki firma Abbott była zmuszona do wycofania produktu, jednakże nie porzuciła ambicji w celu otrzymania stabilnego polimorfu I. W tym celu wykorzystano wiele środków, w tym ogromną ilość pieniędzy, na badania nad procesem transformacji polimorficznej I w II i ograniczeniem wzrostu kryształów tego drugiego. Pewnym znakiem wskazującym na determinację w dążeniu do celu było zlecenie przez firmę Abbott projektu konstrukcji specjalnej linii produkcyjnej w nowej fabryce. 

Niestety w tym przypadku okazało się, że ambicje i samozaparcie muszą ustąpić wobec niezaprzeczalnych sił natury. Firma Abbott wypuściła na rynek nową wersję leku Norvir, w którym ritonavir był zamknięty w żelowych kapsułkach przechowywanych w niskiej temperaturze. Jednakże to rozwiązanie miało swoją wadę, nowa wersja leku była znacznie droższa. 

Wszystko dla...

To tylko dwie z wielu podobnych „polimorficznych” historii. Laboratoria na całym świecie pracują cały czas nad otrzymaniem nowych odmian polimorficznych znanych substancji czynnych. Powyższe przykłady pokazują, że nie chodzi tylko o opracowanie substancji o lepszych właściwościach terapeutycznych. Ewentualny sukces ma także wymiar pieniężny.

Opublikowano w dziale nauki przyrodnicze dnia 28 sty 2022

Podobał Ci się ten artykuł?
Żródła

Jonathan W. Steed, Jerry L. Antwood, Supramolecular Chemistry, Second edition, (2009).

Gautam R. Desiraju, Jagadese J. Vittal, Arunachalam Ramanan, Crystal Engineering A Textbook, (2011).

Ranjit Thakuria, Tejender S. Thakur, Crystal Polymorphism in Pharmaceutical Science, rozdział w Comprehensive Supramolecular Chemistry II, (2017), p 283–309.

Zdjęcie: By W.carter - Own work, CC BY-SA 4.0, https://commons.wikimedia.org/w/index.php?curid=34979655